TranscriptaseRevue critique
de l'actualité scientifique internationale
sur le VIH
et les virus des hépatites


n°1 - septembre 2002



Conférence internationale de consensus sur l'hépatite B

EASL*, Genève, 13-14 septembre 2002

Gilles Pialoux
Hôpital Tenon, Paris
Valérie Sitruk
Hôpital Jean Verdier, Bondy








Il y avait plusieurs raisons pour légitimer l'attente d'une conférence internationale de consensus sur l'hépatite B. D'une part, l'hépatite B est aujourd'hui la plus insidieuse, la plus complexe, et sans doute la plus changeante des atteintes liées à un virus hépatotrope. Le tout, avec une priorité indiscutable en termes de santé publique (voir tableau 1) : 2 milliards de personnes infectées de par le monde, 350 millions de porteurs chroniques, 500000 décès par an, et une mise en cause dans la survenue du carcinome hépatocellulaire (CHC) dans environ 75% des cas. D'autre part, l'infection à VHB connaît plusieurs visages : la forme aiguë possiblement fulminante, la forme chronique classique à AgHBe positif (AgHBe+), les variants chroniques AgHBe négatif (AgHBe-), les formes occultes, sans compter la question des "porteurs sains" rendue difficile depuis l'avènement des tests ultra-sensibles de détection de l'ADN du VHB. Plus prosaïquement, l'infection à VHB, a fortiori lorsqu'il existe des facteurs de comorbidité (infection Delta, transplantation, coïnfection VHC ou VIH...), déroute le clinicien. Selon l'expression, l'hépatite B a tendance à "sortir par la porte pour rentrer par la fenêtre" (Thierry Poynard).
Parmi les questions soulignées par Patrick Marcellin, grand ordonnateur de cette conférence de consensus internationale figurent pêle-mêle :

Quelles sont les implications en termes de santé publique de l'hépatite B ?
Quelle est l'histoire naturelle de l'infection VHB et quels sont les facteurs influençant la maladie ?
Quel est le meilleur moyen de diagnostiquer et de classifier une hépatite B ?
Comment assurer la prévention vis-à-vis des modes de transmission du VHB ?
Quels patients devraient être traités ?
Quel est le traitement optimal ?
Comment assurer le suivi des patients traités ou non ?
Quels sont les problèmes en suspens ?

Au-delà de ces questions de fond figure une question de forme : s'agissait-il à Genève, les 13 et 14 septembre derniers d'une réelle conférence de consensus ? En fait, le doute subsista. 37 orateurs (dont 10 Italiens, 6 Français, 4 Nord-Américains...) se sont succédé devant un jury international de 12 personnes dont les questions n'étaient pas toujours orientées vers la délivrance d'un message de consensus. Les réponses à ces questions ne devraient, quant à elles, être connues que dans plusieurs semaines.

Tableau 1. Les chiffres de l'hépatite B

2 milliards de personnes infectées par le VHB
350 millions d'infections chroniques
1,1 million de décès par an
Prévalence > 8% en Afrique
25% des "porteurs chroniques" décèdent
500000 nouveaux cas d'hépatite chronique par an
5 à 10% des causes de transplantations hépatiques
5e cause de cancer / 3e cause de décès rapportée au cancer.

1. Quoi de neuf en termes d'épidémiologie ?

La réalité de l'infection à VHB est désormais parfaitement comptabilisée (voir tableau 1). Mais comme l'a souligné Giovanni Raimondo (Italie), plusieurs formes de l'infection méritent recommandations.

La coïnfection VHC/VHB émerge comme un problème complexe de santé publique. Plusieurs données confirment que cette coïnfection présente un haut risque de forme sévère d'hépatite chronique, avec une sensibilité diminuée à l'interféron et un haut risque de développement d'hépatocarcinome. Le profil de ces deux infections conjointes est encore mal connu. Dans la plupart des cas, il semble exister une intense réplication du VHB et une virémie du VHC basse ; paradoxalement, la réplication de ces deux virus semble inhibée dans certains cas et activée dans d'autres. Par comparaison avec la monoïnfection VHC, la coïnfection VHB/VHC se traduit par un accroissement d'un facteur 1,99 [range : 1.4 - 2.8] du risque de développer une cirrhose.

La définition des "porteurs sains" du VHB est, elle aussi, en plein bouleversement. Jusque-là, elle correspondait aux personnes AgHBs+, bADN négatif à transaminases normales. Ces patients ont un bilan hépatique normal, une échographie hépatique normale, et si une ponction biopsie hépatique (PBH) est réalisée, l'histologie est également quasi-normale. Depuis l'avènement des tests ultra-sensibles (voir tableau 2), la question est plus complexe. Que faire des sujets AgHBs+, PCR+, transaminases normales ? Un simple suivi ? Attendre l'élévation des transaminases pour pratiquer une biopsie ? Sachant que les virémies, chez ces ex-porteurs sains, varient entre 103 et 105 copies/ml, doit-on réserver une évaluation histologique (et/ou un traitement ?) à ceux qui présentent les charges virales les plus élevées ? En tout état de cause, une question qui mérite recommandations.

Tableau 2. ADN VHB : tests disponibles (d'après J.M Pawlotsky)

firme

test

valeurs de quantification

unités

Di Gene
Etats-Unis

hybrid capture I
hybrid capture II
US hybrid capture II

700 000 - 560 000 000
142 000 - 1 700 000 000
4 700 - 57 000 000

copies/ml

Roche
Etats-Unis

amplicor monitor
cobas amplicor monitor

1 000 - 4 000 000
200 - 200 000

copies/ml

BayerEtats-Unis

versant 1.0
versant 3.0

700 - 5 000 000 00
?

équivalent génome/ml

Les infections occultes à VHB demeurent d'une approche clinique difficile. Il est depuis longtemps démontré que l'infection à VHB peut persister au niveau hépatique chez les sujets AgHBs- (voir tableau 3). Indiscutablement, le poids de ces infections occultes n'est pas négligeable puisque le VHB peut être transmis (transfusion, transplantation d'urgence) à partir de ces infections. Qui plus est, le risque de développement d'un hépatocarcinome à partir d'une forme intégrée du VHB est parfaitement documenté.
Dans l'état actuel des connaissances, le diagnostic d'infection occulte à VHB ne peut être porté qu'au travers de l'analyse par amplification de l'ADN sur fragment hépatique.

Tableau 3. ADN VHB dans le sérum et le foie de 250
personnes AgHBs- avec une maladie chronique du foie

(d'après Cacciola et al.)

ADN VHB

foie

+    

+    

-    

-    

serum    

+

-

+

-

cas

45

28

0

177

Qu'en est-il du risque résiduel lié à la transfusion sanguine ? Sur ce point, Miriam Alter (CDC, Etats-Unis) s'est voulue rassurante. Entre 1982 et 1998, 43 cas ont été colligés par les CDC. Mais ces 43 cas ont une répartition inhomogène :
- 34 cas entre 1982 et 1988
- 6 cas entre 1989 et 1993
- 3 cas entre 1994 et 1998

 

2. La question de l'utilisation des tests de quantification virale (ADN du VHB)

Elle est au centre de la prise en charge des patients AgHBs+. Jean-Michel Pawlotsky (France) a parfaitement résumé l'ensemble des tests disponibles actuellement (voir tableau 2).
L'utilité des tests de quantification est large :
- évaluer la réplication virale
- évaluer le risque de progression
- décider du traitement
- sélectionner le traitement optimal
- évaluer l'activité antivirale
- évaluer la résistance aux antiviraux
Reste que les différents seuils des tests disponibles (entre 102 et 105 copies/ml), l'absence de standardisation des différents tests, et l'inexistence d'équivalence entre les résultats de quantification limitent la portée d'éventuelles recommandations. Si ce n'est celle de souhaiter une standardisation qui permette de mettre en place des essais cliniques puis des recommandations.

 

3. Quels sont les facteurs de risques de progression vers la cirrhose ?

Les études longitudinales de patients présentant une hépatite chronique B (AgHBe+ dans la majorité des cas) indiquent une incidence annuelle de développement de la cirrhose entre 2% et 5,4% par an, avec une incidence cumulée à 5 ans de 5% à 20%. Il semble que cette incidence soit plus importante chez les sujets AgHBe- : entre 8% et 10% par an.
Parmi les facteurs de risque de développer une cirrhose B figurent :
- âge avancé ;
- pics intermittents de charge virale (ADN/VHB) ;
- surinfection Delta ;
- coïnfection VIH ;
- coïnfection VHC ;
- consommation d'alcool ;
- génotype C ;
- normalisation des Alat ;
- activité inflammatoire.

 

4. Où en est la vaccination contre l'hépatite B ?

Plusieurs communications ont été exclusivement consacrées au thème de la vaccination anti-VHB. Pour ce qui est de la réponse vaccinale Daniel Shouval (Israël) a proposé une classification des répondeurs ainsi ordonnée :
- non-répondeurs anti-HBs < 2,1 mUI/ml
- hyporépondeurs anti-HBs 2,1 - 10 UI
- bas répondeurs anti-HBs 11 - 100 UI
- hyper-répondeurs > 10000 UI

Dans une très large étude (méta-analyse de 181 études) sur 2 types de vaccin, Engerix B® et Recombivax®, portant respectivement sur 24277 et 8627 vaccinés, cet auteur a livré les chiffres suivants de réponse immune :

Engerix B®

Recombivax®

enfants

98,6 %

94,3 %

adultes

95,8 %

98,8 %

 

Mais le vrai sujet de ce thème "vaccination", est bien l'évolution du dossier "complications vaccinales". Philippe Duclos (Organisation mondiale de la santé) a parfaitement listé et analysé la situation actuelle de cette vaccination et la position si singulière de la France.
Le vaccin contre l'hépatite B est disponible, sous différentes formes, depuis 1982. A la fin de l'année 2001, 150 pays dans le monde ont adopté un programme vaccinal anti-VHB (contre 21 en 1991).
La fréquence des complications "mineures" est désormais parfaitement connue : élévation de la température >= 37,7°C (1-6%), douleur locale (3-29%), érythème (3%), sueurs (3%), mal de tête (3%)... Les enfants ayant plutôt moins d'effets secondaires que les adultes (10% vs 30%).
Le point difficile du dossier a rapport aux complications sévères. Le choc ou autres réactions anaphylactiques ont été rapportés dans 1 cas sur 600000.
Parmi les complications qui ont été suspectées d'être associées au vaccin anti-VHB, on peut citer :
- diabète ;
- arthrites ;
- pathologies auto-immunes ;
- sclérose en plaques et autres atteintes démyélinisantes ;
- leucémie aiguë lymphocytaire (LAL) ;
- myofasciite macrophagique.

 L'absence de lien direct entre vaccination et la plupart de ces pathologies a déjà fait l'objet d'un dossier spécial de Transcriptase (voir n° 94), avec en filigrane un débat toujours ouvert sur la notion de bénéfices/risques de la vaccination contre l'hépatite B.
En 1998, les autorités sanitaires françaises ont arrêté la vaccination systématique des adolescents en milieu scolaire, vaccination plus ou moins poursuivie par le corps médical hors école. A l'époque, la France comptait 25 millions de personnes vaccinées.
En 1999, 34% à 45% de la population française (18 millions d'adultes, 9 millions d'enfants de moins de 15 ans et 1,8 million d'enfants de moins de 2 ans) étaient vaccinés. On peut d'ailleurs regretter que la conférence de consensus de Genève ne nous ait pas donné les chiffres d'hépatite B dans la tranche d'âge où le programme de vaccination a été interrompu. Cette situation spécifique à la France interpelle les associations. Dans le sillage de la conférence de consensus, Hépatites Info Service a ainsi stigmatisé, dans un communiqué de presse, "une situation franco-française qui a porté le discrédit sur ce vaccin pourtant efficace". Cette association entend rappeler que "la vaccination, comme tout acte médical, n'est pas dénuée de risque, mais l'évaluation du ratio bénéfice/risque plaide en faveur de la vaccination contre l'hépatite B."

 

5. Quels sont les résultats des traitements actuels ?

Le but du traitement de l'hépatite B est :
- d'améliorer les symptômes et la qualité de vie
- de diminuer l'infectivité
- de prévenir la progression de la maladie hépatique :
     - cirrhose
     - insuffisance hépatique
     - carcinome hépatocellulaire

 La question qui reste ouverte est : Quels sont les critères de réponse corrélés à ces objectifs ?

 Les critères de réponse aux traitements actuels tels que définis par Hoofnagle sont biologiques, virologiques et histologiques.
L'indication du traitement antiviral est une atteinte hépatique active, ce qui sous-tend la réalisation préalable d'une ponction biopsie hépatique, point sur lequel les experts se rejoignent.
A cette date, seuls l'interféron alpha et la lamivudine disposent d'une Autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le traitement de l'hépatite chronique B. L'adéfovir a obtenu l'AMM aux Etats-Unis le 20 septembre 2002 et est en cours d'évaluation par l'agence européenne du médicament. En France, l'adéfovir est disponible sous forme d'ATU (Autorisation temporaire d'utilisation). On distingue 2 formes d'hépatite chronique B: l'hépatite AgHBe+ et l'hépatite AgHBe-/anti-HBe+ qui est le plus souvent liée à une mutation dans la région pré-core. Elles diffèrent par leur histoire naturelle mais également dans leur prise en charge diagnostique et thérapeutique. Ces 2 entités ont donc été abordées séparément.

Tableau 4. Critères de réponses thérapeutiques

biochimique    

transaminases normalisées ou quasi-normales

virologique

perte de l'AgHBe et/ou négativation de l'ADN du VHB (<105 ou < 500 copies/ml)

histologique

diminution du score nécro-inflammatoire (>=2 points ?) sans aggravation de la fibrose

combinée

biochimique, virologique et histologique

complète

réponse combinée et perte de l'AgHBs

 

Traitement des patients AgHBe+

Interféron alpha
L'inteféron alpha appartient à la famille des cytokines et possède une triple activité antivirale, antiproliférative et immuno-modulatrice. C'est la molécule la plus anciennement utilisée (dès le début des années 80) dans le traitement de l'hépatite chronique B. La plupart des études cliniques sont de ce fait anciennes et renseignent peu sur l'évolution à long terme de l'infection virale en raison notamment de son histoire naturelle lente et progressive.
Les essais cliniques ont globalement montré une négativation de l'AgHBe et de l'ADN du VHB sérique chez 25 à 40% des patients traités par interféron. Antonio Craxi (Italie) a présenté les résultats d'une méta-analyse de 24 études randomisées et contrôlées (près de 1300 patients) qui confirme la supériorité de l'interféron par rapport à l'absence de traitement sur les paramètres suivants : normalisation des ALAT, clairance de l'AgHBe, négativation durable de l'ADN du VHB et clairance de l'AgHBs. Le schéma optimal de traitement semble être de 9 à 10 millions d'unités 3 fois par semaine administré par voie sous-cutanée pendant 4 à 6 mois. Les facteurs prédictifs de bonne réponse sont un ADN du VHB sérique bas (<100 pg/ml), une quantité faible d'AgHBc dans le foie, un taux élevé d'ALAT, une activité histologique nécro-inflammatoire élevée, une infection acquise à l'âge adulte et/ou un antécédent d'hépatite aiguë, une origine ethnique non asiatique. L'impact à long terme du traitement par interféron est plus incertain : une autre méta-analyse de 12 études de cohortes incluant 1975 patients suivis pendant 2,1 à 8,9 ans a montré que le traitement entraînait une clairance de l'AgHBs dans un faible pourcentage de cas (11%) mais de façon plus fréquente qu'en l'absence de traitement. Par contre, l'intérêt de l'interféron dans la prévention de la décompensation hépatique, du développement d'un CHC et de la mortalité liée au foie, bien que suggéré par certaines études, ne ressort pas en analyse statistique.
La tolérance médiocre du traitement par interféron (syndrome pseudo-grippal, asthénie, amaigrissement, troubles de l'humeur, voire syndrome dépressif, dysthyroïdie, leuco-neutropénie, thrombopénie...) est par ailleurs à prendre en compte dans la décision thérapeutique.

Lamivudine
La lamivudine est un analogue nucléosidique de type cytidine qui inhibe la transcriptase inverse. La lamivudine a été développée initialement dans le traitement de l'infection par le VIH puis s'est révélée dans la dernière décennie avoir une activité antivirale contre le VHB à des concentrations moindres. La lamivudine présente l'avantage d'une administration par voie orale et d'un excellent profil de tolérance. Les résultats des 2 grandes études randomisées et contrôlées menées l'une en Amérique du Nord et l'autre en Asie, comparant la lamivudine à un placebo ont été clairement analysés et synthétisés par Jenny Heathcote et Yun-Fan Liaw.
L'étude américaine de Dienstag et al. (New Engl J Med, 1999, 341, 1256-63) incluait 137 patients recevant soit de la lamivudine à la posologie de 100 mg/jour (n = 66) soit un placebo (n = 71) pendant 12 mois. Les malades étaient suivis 4 mois après l'arrêt du traitement. Une amélioration histologique (d'au moins deux points du score nécro-inflammatoire) était constatée chez 52% des malades traités par lamivudine et 23% des malades sous placebo (p < 0,001). La normalisation des ALAT était observée dans 41% versus 7% des cas dans le groupe placebo. La réponse virologique sous lamivudine était également améliorée de façon nettement significative (voir tableau 5).
Dans cette étude au suivi très limité, on distingue après arrêt du traitement une remontée du taux d'ADN du VHB sans toutefois atteindre la valeur initiale.
La séroconversion quand elle avait eu lieu persistait dans la majorité des cas.

On dispose des données d'une série de 41 malades (Honkoop et al., Hepatology, 2000,32, 635-9) suivis au moins 6 mois après l'arrêt d'un traitement par lamivudine. Parmi eux, 17% ont présenté un "flare" (élévation des transaminases de plus de 3 fois leur valeur au moment de l'arrêt du traitement) survenant entre la 7e et la 44e semaine. Dans 2 cas (5%), un ictère et une décompensation hépatique étaient observés.
L'étude asiatique incluait 358 patients qui recevaient soit de la lamivudine à la posologie de 25 mg/jour (n=142) ou de100 mg/jour (n=143), soit un placebo (n=73).
Les résultats à 1 an publiés par Lai et al. (New Engl J Med, 1998, 339 [2], 61-8) montraient une amélioration histologique (définie par une amélioration du score nécro-inflammatoire d'au moins 2 points) chez 56% des patients sous lamivudine 100 mg, et chez 25% des patients sous placebo (p < 0,001). La séroconversion anti-HBe était significativement plus fréquente chez les patients sous lamivudine 100 mg par rapport au placebo (16% versus 4%) ainsi que la normalisation durable des ALAT. La réduction de l'ADN du VHB était de 98% dans le groupe lamivudine 100 mg, par comparaison avec les taux pré-thérapeutiques. Une analyse retrospective réalisée par Chien et al. (Hepatology, 1999, 30, 770-4) a montré que la séroconversion anti-HBe était correlée de façon très significative avec le taux pré-thérapeutique d'ALAT (p < 0,001) et, dans une moindre mesure, avec l'ADN du VHB et le diagnostic de cirrhose.
Au terme de la première année, 334 patients étaient randomisés pour recevoir soit de la lamivudine (100 mg ou 25 mg) soit un placebo pour une durée d'un an supplémentaire (Liaw et al., Gastroenterology, 2000, 119, 172-180).
La négativation de l'ADN du VHB et la normalisation des ALAT augmentaient de façon significative chez les patients traités par lamivudine 100 mg/jour pendant 2 ans. De même, le taux de séroconversion passait de 17% à la 52e semaine à 27 % à la 104e semaine.

 

Tableau 5. Lamivudine: réponse virologique à 12 mois

lamivudine (n = 66)   

placebo (n = 71)   

p

ADN VHB indetectable
(technique d'hybridation*)

44%

16%

< 0,001

négativation AgHBe

32%

11%

0,003

séroconversion anti-HBe

17%

6%

0,004

négativation AgHBs

 *seuil de détection 1,6 pg/mL   

2%

0%

 

Adéfovir
Adéfovir dipivoxil, prodrogue d'adéfovir, est le premier analogue nucléotidique à avoir été développé dans le traitement de l'hépatite chronique B. Il agit en inhibant les polymérases virales par compétition directe avec le substrat naturel (désoxyadenosine triphosphate) et, après incorporation dans l'ADN viral, provoque la terminaison de la chaine d'ADN. Une étude internationale, multicentrique, randomisée et contrôlée a comparé l'adéfovir à 2 posologies (10 et 30 mg) à un placebo chez les patients AgHBe positif. Les résultats à la 48e semaine montrent une amélioration histologique (d'au moins 2 points du score nécro-inflammatoire sans détérioration du score de fibrose) statistiquement significative dans les groupes adéfovir versus placebo (59% et 53%, respectivement pour adéfovir 30 mg et adéfovir 10 mg versus 25% pour le placebo). L'évaluation histologique qualitative réalisée en aveugle par l'anatomopathologiste montre également une amélioration significative du score nécro-inflammatoire et du score de fibrose. L'ADN du VHB est indétectable par une technique très sensible de PCR (limite de détection 400 copies/ml) chez 21% des patients sous adéfovir 10 mg versus 0% sous placebo. Des résultats préliminaires suggèrent qu'au-delà de 48 semaines la diminution de l'ADN sérique se poursuit. Ainsi, avec un suivi médian supplémentaire de 16 semaines, un pourcentage additionnel de 21% des patients ont un ADN VHB < 400 copies/ml, 5% présentent une séroconversion HBe, et 16% une négativation de l'AgHBe (voir tableau 6).
Les effets secondaires étaient observés avec la même fréquence dans le groupe traitement actif et le groupe placebo. Aucune modification significative de la créatiniémie ou de la phosphorémie n'a été observée dans le groupe recevant de l'adéfovir à la posologie de 10 mg. Fait majeur, aucune mutation de résistance n'a été observée à 48 semaines parmi 381 patients séquencés.

 

Tableau 6. Adéfovir 10 mg : réponse virologique à 48 semaines

adéfovir 10 mg (n = 171)    

placebo (n = 167)    

p

ADN VHB indetectable par PCR*

21%

0%

<0,001

réduction moyenne de l'ADN VHB   
(Log10 copies/ml)

-3,56

-0,55

<0,001

négativation AgHBe

24%

11%

<0,001

séroconversion anti-HBe

 *< 400 copies/mL

12%

6%

<0,05

 

Interféron pegylé
L'interféron pegylé est un interféron conjugué à du polyéthylène glycol (PEG), ce qui permet de retarder son élimination rénale et d'augmenter sa demi-vie permettant l'administration en une injection sous-cutanée unique hebdomadaire. Deux interférons pegylés, alpha-2a et alpha-2b, sont actuellement produits. Ils diffèrent essentiellement par la qualité et la quantité de PEG conjugué à l'interféron. L'interféron pegylé a démontré une amélioration de l'efficacité du traitement de l'hépatite chronique C par rapport à l'interféron standard. La tolérance du traitement est globalement comparable. Une étude présentée par Cooksley et al. (EASL, Madrid, 19 avril 2002) a comparé 3 dosages d'interféron pegylé alpha-2a (90 mg, 180 mg, 270 mg) à de l'interféron standard (4,5 millions d'unités trois fois par semaine) pendant 6 mois dans le traitement de l'hépatite chronique B. Au terme d'une période de suivi de 6 mois, une séroconversion était obtenue dans 37%, 33% et 27% des cas, respectivement sous 90 mg, 180 mg et 270 mg d'interféron pegylé et dans 25% des cas sous interféron standard. La réponse combinée, définie par la perte de l'AgHBe, un taux d'ADN du VHB < 500000 copies/ml et une normalisation des ALAT, était de 28% dans le groupe 180 mg versus 12% dans le groupe placebo. Les facteurs de réponse au traitement étaient un taux bas d'ADN du VHB, un taux élevé d'ALAT pré-thérapeutique et une activité nécro-inflammatoire à la biopsie.

Et dans un avenir plus ou moins proche...
D'autres traitements antiviraux sont actuellement en cours de développement. Il s'agit essentiellement de nouveaux analogues nucléosidiques (entécavir, emtricitabine, clévudine...). Seul l'entécavir vient d'entrer dans des études de phase III. Une étude multicentrique, randomisée en double aveugle comparant 3 dosages d'entécavir (0,01 mg/j, 0,1 mg/j, 0,5 mg/j) à la lamivudine 100 mg/jour a montré la supériorité d'entecavir 0,1 et 0,5 mg/jour sur la lamivudine en termes de réduction de la charge virale. A la dose de 0,5 mg/jour retenue comme la dose optimale, 84% des patients avaient un ADN VHB indétectable par une technique d'ADN branché (versus 57,5% dans le groupe lamivudine). La tolérance paraissait correcte. Sur les souches résistantes à la lamivudine, l'entécavir paraît moins efficace et nécessite une augmentation de dose.
Enfin, des analogues nucléosidiques possédant une configuration "naturelle" de type beta-L, nucléosides qui auraient une activité puissante et spécifique contre le VHB, suscitent un intérêt grandissant mais en sont pour le moment à un stade précoce de développement.
Stanislas Pol (France) a également fait le point sur les stratégies de stimulation du système immunitaire. Les molécules immunomodulatrices (interleukines, GM-CSF...) n'ont, à ce jour, pas fait la preuve d'une efficacité suffisante. La thymosine alpha-1 pourrait avoir un intérêt notamment dans des schémas de combinaison thérapeutique. La vaccinothérapie, en particulier les vaccins à ADN, suscite de l'espoir. Des études sont en cours chez l'homme.

Quid des combinaisons thérapeutiques ?
Quelles que soient les molécules utilisées en monothérapie, aucune ne donne à l'heure actuelle de résultat pleinement satisfaisant. Grâce à l'expérience acquise dans le traitement du VIH, on peut imaginer l'intérêt des combinaisons thérapeutiques en termes de résultats et de prévention de l'apparition de résistance. La combinaison d'un analogue nucléosidique ou nucléotidique à de l'interféron est séduisante de par les mécanismes d'action différents des molécules, les analogues ayant une action antivirale directe et l'interféron agissant sur l'immunité.

 

Tableau 7. Limitations des monothérapies et intérêt
potentiel des combinaisons thérapeutiques

traitement   

activité antivirale   

activation immunitaire

IFN

+

+ +

LAM

+ +

- -

LAM + IFN

+ + +

+ + +

LAM + ADV

+ + +

- -

 

Néanmoins, les 2 études randomisées et contrôlées publiées à ce jour ne sont pas à la hauteur de ce que l'on pouvait espérer. Dans l'étude de Schalm et al. portant sur 226 patients (Gut, 2000, 46,562-8), un schéma combinant la lamivudine à l'interféron standard n'a mis en évidence une différence statistiquement significative, en faveur du traitement combiné par rapport à la lamivudine seule, qu'en analyse per protocole. Barbaro et al. (J Hepatol, 2001, 35, 406-11) montrent une amélioration de la réponse virologique avec le traitement combiné lamivudine-interféron standard versus le traitement par lamivudine seule chez 151 patients (35% versus 19%, p = 0,04).
Enfin, une étude pilote sur 14 patients non-répondeurs à l'interféron a montré des résultats encourageants d'un traitement séquentiel (lamivudine seule pendant 20 semaines, lamivudine + interféron pendant 4 semaines, et interféron seul pendant 24 semaines) : clairance de l'ADN VHB (seuil de détection 2,5 pg/ml) 6 mois après l'arrêt du traitement dans 56% des cas, séroconversion anti-HBe dans 45% des cas, et séroconversion anti-HBs dans 21% des cas. Ces résultats méritent confirmation....
Des essais cliniques évaluant différentes molécules en association restent indispensables pour faire avancer les choses. Au moins un point sur lequel tout le monde était d'accord...

Traitement de l'hépatite chronique anti-HBe positive

Dès les années 80, des hépatites chroniques B avec une réplication virale persistante et une atteinte histologique active malgré la présence d'anticorps anti-HBe ont été décrites. Cette forme d'hépatite est liée à une infection par une souche virale ayant une mutation dans la région pré-core qui empêche la formation de l'AgHBe. La plus fréquente est la mutation G1896A dans la région pré-core. La maladie hépatique se caractérise par une évolution silencieuse pendant 3 ou 4 décennies conduisant à la cirrhose qui survient à l'âge médian de 45 ans, et 25% des patients ayant atteint ce stade évoluent vers des complications terminales en 10 ans. La prévalence de hépatites AgHBe- est en hausse. Elle est très fréquente dans les régions méditerranéennes.
Le diagnostic des hépatites AgHBe- est rendu difficile par une évolution classiquement fluctuante du taux des transaminases et de la virémie (les transaminases peuvent se normaliser temporairement et l'ADN du VHB atteindre des seuils de détection inférieurs à 105 copies/ml). L'absence de séroconversion anti-HBe complique le jugement de l'efficacité thérapeutique.
L'interféron permet une normalisation des transaminases et une diminution de l'ADN du VHB (<1-10 pg/ml) en fin de traitement chez 57% à 90% des patients. L'étude de Lampertico et al. rapporte un taux de réponse plus faible (38%) mais se base sur un ADN en fin de traitement inférieur à 1 pg/ml.
La réponse 12 à 24 mois après traitement varie entre 89% et 25% des cas. Cette grande variabilité s'explique en partie par l'hétérogénéité des populations étudiées, des modalités de traitement (notamment la durée), et des critères de jugement de la réponse.
Un traitement de plus longue durée (24 mois) semble augmenter les chances de rémission et de réponse durable. Néanmoins, le taux de réponse durable, 2 à 4 ans après traitement, est globalement faible : 10 à 15% pour les patients traités pendant 4 à 6 mois par 9-10 millions d'unités, 22% et 30% pour les patients traités pendant 12 et 24 mois par 5 millions d'unités.
Parmi les répondeurs prolongés, 32% à 67% négativent leur AgHBs sérique avec séroconversion dans 50 à 77% des cas au bout de 4,5 à 7 ans.
Des études suggèrent une diminution de la progression vers la cirrhose et de la mortalité liée à la maladie hépatique grâce à l'interféron. L'impact sur le développement du carcinome hépatocellulaire reste débattu.
La lamivudine administrée pendant 12 mois a montré son efficacité chez environ deux -tiers des malades avec une négativation de la réplication et une amélioration histologique (Tassopoulos et al., Hepatology, 1999, 29, 889-896 ; Santantonio, J Hepatol, 2000, 32, 300-6) avec l'avantage d'un très bon profil de tolérance. Néanmoins, 80 à 90% des malades rechutent dans les 6 mois suivant l'arrêt du traitement.
L'adéfovir à la posologie de 10 mg/jour a fait la preuve de son efficacité dans une étude de phase III randomisée contre placebo incluant 184 malades AgHBe- traités par adéfovir. Une amélioration histologique (du score nécro-inflammatoire d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose) a été observée chez 64% des malades traités par adéfovir versus 33% des patients recevant un placebo (p < 0,001). Une normalisation des transaminases était notée chez 72% des malades sous adéfovir (versus 29%, p < 0,001), et l'ADN VHB sérique était indétectable par PCR hypersensible (seuil de détection < 400 copies/ml) chez 51% versus 0% des patients respectivement dans les groupes adéfovir et placebo. La tolérance du traitement était très bonne et comparable à celle du placebo, en particulier sur le plan rénal. Aucune mutation de résistance n'a été mise en évidence durant la période de traitement de 48 semaines.

Traitement des patients résistants à la lamivudine

Le développement de la résistance à la lamivudine est le principal inconvénient de cette molécule.
- Définition : La résistance à la lamivudine est caractérisée par une remontée du taux sérique d'ADN du VHB durant le traitement (résistance dite "phénotypique") et la sélection d'une mutation dans le gène de la polymérase (résistance dite "génotypique"). Jusqu'à maintenant, l'augmentation de l'ADN viral était suffisante pour porter le diagnostic de résistance. Le développement de test de détection de l'ADN très sensible et de nouveaux tests de séquençage du génome viral vont probablement conduire à une modification de ces définitions.
- Facteurs prédictifs : Les facteurs prédictifs de sélection de souches mutantes sont un taux pré-thérapeutique d'ALAT > 3N, une positivité de l'AgHBe, un taux d'ADN > 1495 Meq/ml et un traitement préalable par famciclovir. La persistance d'un taux d'ADN > 103 copies/ml après 6 mois de traitement par lamivudine est aussi un facteur prédictif de l'apparition de résistance.
- Fréquence des résistance : Le taux de résistance progresse de façon croissante avec la durée du traitement.
- Implications cliniques : Malgré l'apparition de résistance, le taux d'ADN viral et la valeur des transaminases restent généralement plus faibles que les taux pré-thérapeutiques. Une aggravation de l'hépatopathie n'est pas constamment associée. La poursuite du traitement permet d'obtenir une séroconversion anti-HBe dans 23% des cas après 2 ans de traitement. Dans l'étude asiatique, il n'était pas observé de déterioration histologique chez ces patients. Dans l'étude américaine, 43% des patients ayant une mutation YMDD et 63% des patients ayant une souche sauvage avaient une réponse histologique. Ces résultats sont cependant à interpréter avec précaution compte tenu d'un recul insuffisant. Des études à plus long terme pourraient montrer une détérioration histologique lente et progressive chez ces patients.
Une série de 32 patients ayant développé un mutant YMDD suivis pendant une durée médiane de 62 mois a montré que 94% d'entre eux avaient un taux anormal de transaminases, 41% une exacerbation aiguë (ALAT > 5N) et une augmentation du taux d'ADN viral, et 3 patients ont développé une décompensation hépatique. Les exacerbations étaient suivies par un taux elevé de séroconversion et/ou de clairance du mutant YMDD.
Chez les patients présentant un mutant pré-core, la résistance à la lamivudine a été associée à une exacerbation aiguë dans près de la moitié des cas, voire à une insuffisance hépatique sévère. La résistance à la lamivudine peut conduire à des situations particulièrement préoccupantes chez les patients en attente de transplantation et résistants à la lamivudine.
- Aspects thérapeutiques : L'adéfovir est actif contre les souches virales sauvages ou résistantes à la lamivudine in vitro. Les essais cliniques menés chez des patients cirrhotiques à différents stade de leur maladie, transplantés ou en attente de greffe, et chez des sujets coïnfectés par le VIH et le VHB montrent une diminution de la charge virale de 3 à 4 log. De plus, chez les patients décompensés, le traitement s'accompagne d'une amélioration du score de Child Pugh. A ce jour, avec un recul de 136 semaines d'utilisation d'adéfovir, aucune mutation de résistance n'a été détectée.
En dehors de l'aspect thérapeutique, Fabien Zoulim (France) a insisté dans son exposé sur la nécessité de prévenir l'apparition de résistance. Les nouvelles stratégies antivirales faisant notamment appel à des combinaisons thérapeutiques devraient intégrer cet objectif primordial.

 

6. Traitement dans les situations particulières

Patients cirrhotiques ou en attente de transplantation

Dans environ un tiers des cas, l'interféron s'accompagne de pics de transaminases qui sont mal tolerés chez les patients insuffisants hépatiques. Il est donc contre-indiqué dans cette situation. Il peut être utilisé avec précaution chez des malades stables ou peu décompensés (Child A). Une administration progressive, commençant par de faibles doses, peut être envisagée dans ce dernier cas de figure.
Des études ont montré que la lamivudine améliorait l'état clinique des patients cirrhotiques décompensés et permettait de retarder le moment du décès ou de la transplantation hépatique. Néanmoins, chez ces patients, la survenue de mutants résistants peut être responsable d'aggravation parfois sévère et en est le principal facteur limitant.
Dans ces situations, l'adéfovir, qui a démontré son efficacité chez les patients résistants à la lamivudine, présente un intérêt majeur.
L'adéfovir peut être administré chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
L'indication de transplantation hépatique doit être considérée quand l'espérance de vie d'un patient cirrhotique est inférieure à 2 ans, en cas d'antécédent d'infection spontanée du liquide d'ascite, d'encéphalopathie chronique, d'ascite réfractaire, ou d'épisodes de rupture de varices oesophagiennes. La survenue d'un CHC peut aussi indiquer la transplantation.
La réinfection après transplantation hépatique peut être due soit à la réinfection du greffon par des particules virales circulantes, soit à des particules virales persistantes dans des sites extra-hépatiques. La réinfection survient en règle générale dans les 3 ans suivant la greffe. En l'absence de traitements antiviraux efficaces, le pronostic est sombre. L'administration d'immunoglobulines B en traitement préventif a permis de diminuer de façon très significative les récidives virales et d'améliorer la survie. Chez les patients candidats à la transplantation, il est nécessaire d'obtenir une réplication virale indétectable par les tests d'hybridation. L'utilisation d'interféron alpha étant limitée par sa tolérance médiocre chez les cirrhotiques, la lamivudine est actuellement le traitement de choix. En raison de l'apparition de résistance, l'adéfovir pourrait être une alternative. En post-transplantation, le protocole optimal de traitement (HBIG et/ou antiviraux) reste à définir.

Patients coïnfectés VIH/VHB

L'histoire naturelle de l'infection virale B est caractérisée par un passage à la chronicité plus fréquent et une évolution de l'hépatopathie plus sévère chez les patients coïnfectés. L'interféron donne des résultats globalement peu concluants et l'on dispose d'un nombre limité de données. L'administration de lamivudine est efficace, mais limitée par l'apparition de résistance de l'ordre de 20% par an. Une étude pilote menée chez 35 patients coïnfectés résistants à la lamivudine et traités par adéfovir dipivoxil à la dose de 10 mg/jour a montré une diminution significative de l'ADN du VHB de -4,1 log10 copies/ml à la 48e semaine et une séroconversion anti-HBe dans 2 cas. A 72 semaines, l'ADN du VHB continuait de diminuer jusqu'à -4,8 log10 copies/ml. Aucune mutation de résistance du VHB ou du VIH au traitement n'a été décelée à 48 semaines. Une réduction significative du score nécro-inflammatoire a été observée chez les 15 patients évaluables. Le profil de tolérance était bon.
Le ténofovir disoproxil fumarate, un analogue nucléotidique inhibiteur de la transcriptase inverse récemment introduit sur le marché dans le traitement de l'infection par le VIH, possède une activité antivirale in vitro contre le VHB. Deux études portant au total sur 24 malades ont montré une réduction significative de la charge virale du VHB, y compris chez des patients résistants à la lamivudine (Benhamou et al., J Hepatol, 2002, 36 [suppl 1], 138). Des études plus larges et d'une durée plus longue sont nécessaires afin de confirmer ces résultats à plus long terme et d'évaluer la tolérance.

 Patients hémodialysés et transplantés rénaux

Chez les patients hémodialysés, l'interféron a montré son efficacité dans plusieurs études. Ses effets secondaires sont cependant particulièrement importants chez ces malades. C'est pourquoi, les analogues nucléosidiques lui sont alors préférés.
L'infection virale B est fréquente chez les patients transplantés rénaux et paraît compromettre leur pronostic à long terme. L'interféron présente un risque de rejet qui en limite l'utilisation. La lamivudine est efficace, mais le risque d'émergence de mutation doit être pris en compte.


* European Association for the Study of the Liver